Синаптический прунинг

Мозг и изучение языков

Благодаря нейропластичности наш мозг сегодня не похож на наш вчерашний мозг: нейронные взаимосвязи постоянно меняются, оптимизируются, укрепляются или разрушаются, и так всю жизнь. Каждый день.

…

в отдельных случаях, если пораженная область не может быть восстановлена, какие-либо навыки (чаще всего моторные) при повторном овладении могут быть перемещены в неповрежденные области. Более того, есть научные подтверждения того, что даже в случае афазий — нарушении областей, связанных с навыками понимания (рецептивная афазия) или создания речи (экспрессивная афазия), — билингвы восстанавливаются быстрее людей, которые владеют только одним языком. Самое удивительное, что есть случаи, когда афазия затрагивала родной язык, но при этом сохранялись речевые навыки на том иностранном языке, который человек учил.

есть исследования, которые показывают, что мозг человека, который изучает второй язык как иностранный, меняется: увеличивается количество серого вещества (отвечает за когнитивные навыки, сенсорное восприятие, эмоции, за нашу человечность) и целостность белого вещества (связывает полушария между собой и отвечает за скорость нервных реакций), и такие изменения наблюдаются у детей, молодых людей и пожилых. (то есть никогда не поздно начинать учить)

Еще две причины такой необходимости в постоянности обучения — синаптический прунинг и синаптическая пластичность.

Первое — это способность мозга оптимизировать синаптические связи путем сокращения их числа: мозг заменяет старые связи более качественными, способными поддерживать более сложные ментальные функции. Чем глубже и лучше вы осваиваете что-либо, тем более качественными становятся эти связи, при этом старые, более простые связи перестают существовать.

Второе — это способность связей усиливаться/ослабляться с течением времени. Эта способность нашла прекрасное выражение в английской пословице use it or lose it (“используй или потеряешь”).

То есть, если постоянно повторять и вспоминать какую-то информацию, то она заносится в долговременную память; также меняется структура мозга, и создаются нейронные связи, которые также нужно поддерживать и укреплять. И хотя физически это увидеть без специальной техники невозможно, но только представьте: силой мысли вы действительно изменяете физическую структуру своего мозга!

Следующий важный аргумент в пользу постоянного повторения: мозг — не компьютер и не диск, на который можно за раз записать всю информацию; ему нужно время на пересортировку и перекладывание полученной информации. И самое лучшее время для перегруппировки полученной информации — сон. Днем мы получаем информацию и новый опыт, а ночью (во время фазы медленного сна) происходит переоценка полученного опыта и сортировка новых знаний

Мозг разбирается без нашего ведома, что следует сохранить, а что выкинуть, поэтому у повторяемой через какое-то время информации есть шанс, что мозг посчитает ее достаточно важной и сохранит.

Learn and sleep. Repeat.

Писать от руки — не только моторный (двигательный) навык, но к сожалению мало кто об этом задумывается: такая деятельность тренирует веретенообразную извилину (обычно на английском она называется Fusiform gyrus; в этой области мозга визуальные стимулы преобразуются в буквы и слова) на распознавание написанного слова, и чем чаще вы будете это слово писать сами, тем больше вероятность того, что ваш мозг распознает его правильно, когда просто встретит в тексте при чтении.

Для всестороннего закрепления также полезно артикулировать (произносить) слова, даже про себя, чтобы соединить в мозге визуальную и звуковую составляющие слова.

Молекулярно-генетические методы

Был проведен скрининг панели ДНК, выделенной из лейкоцитов периферической крови на метилирование промоторной области гена RELN.

Образцы крови собирали в специализированные стеклянные пробирки с раствором К₃EDTA (BD Vacutainer K₃EDTA). ДНК выделяли с использованием методик гемолизиса и с использованием магнитных наночастиц в соответствии с протоколами фирм («БиРет», «Силекс», РФ).

В случае последнего метода удалось получить интактную РНК вместе с ДНК, пригодную как для анализа на метилирование, так и для анализа уровня экспрессии гена по кДНК после обратной транскрипции и TaqMan РТ ПЦР для гена RELN.

ПЦР-амплификацию конвертированной бисульфитом ДНК CpG–богатых участков (фрагментов) области промотора гена RELN (около 550 п.н.), (содержащих последовательность CpG динуклеотидов), осуществляли в две стадии: изначально использовали подобранные первые пары затравок, амплифицировали более крупный фрагмент (450 п.н.), затем внутри этой последовательности более короткий фрагмент (320 п.н.).

Условия ПЦР: 94°С /4 мин × 1 цикл; 94°С /1 мин, 61°С /2 мин, 72°С /2 мин × 5 циклов; 94°С /1 мин, 61°С/1,5 мин, 72°С/1,5-2 мин × 25 циклов; 72°С/5 мин × 1 цикл.

Метилирование изучали путем бисульфитной трансформации образцов ДНК.

Бисульфитная трансформация проводилась с 1-2 мкг ДНК, которую обрабатывали бисульфитом, с незначительными изменениями. ДНК денатурировали 0,3 N NaOH при 37°С в течение 15 мин. 15 мкл свежеприготовленного 10 мМ гидрохинона добавляли в пробирки с образцами ДНК, растворы тщательно перемешивали с помощью инверсии с минимальной аэрацией, 250 мкл свежеприготовленного бисульфита натрия 3.6 М, рН 5,0 добавляли в пробирки, инкубировали при 37°С и растворы вновь тщательно перемешивали с помощью инверсии с минимальной аэрацией.

Реакционные смеси покрывали минеральным маслом и инкубировали при 55°С 16 часов в темноте.

Водные фазы переносили в новые пробирки и обессоливали на колонках с ионообменной смолой. ДНК элюирировали 120 мкл дистиллированной воды, следы спирта удаляли при помощи центрифугирования. 10 микролитров 3N NaOH добавляли к 100 мкл обессоленной ДНК и инкубировали в течение 15 мин при 37°С.

ДНК осаждали 33 мкл10 М ацетата натрия рН 7,8 и 300 мкл охлажденного этанола с использованием гликогена в качестве соосадителя в ледяной бане в течение 10 мин, затем центрифугировали при 13000×g в течение 60 мин. Осадок ресуспендировали в 100 мкл ТЕ рН 8,0.

Полученные трансформированные бисульфитом препараты ДНК подвергали процедуре «гнездового» (nested) ПЦР, с использованием специфических затравок к указанным выше участкам области промотора гена содержащим GC пары.

Полученные амплификаты очищали от избытков затравок и неспецифических фрагментов электрофорезом в 2%-ной агарозе и затем вырезанные из геля полосы передавались на секвенирование соответствующих промоторных областей гена RELN («Синтол», РФ).

Физиологические исследования. Проведен анализ вызванных потенциалов (ВП) мозга на стимулы разной значимости по обычным протоколам. Анализировались латентность и амплитуда компонентов Р100, N170, P200, P300 иN400.На эти же стимулы изучались показатели фМРТ у тех же больных и анализировалась активация различных мозговых зон у здоровых и больных шизофренией.

Из чего состоит мозг

Мозг состоит из нейронов — особых нервных клеток, уникальных по своему строению: с множеством коротких щупалец и одним длинным. Короткие — дендриты, длинный — аксон.

Дендриты связывают соседние нейроны, аксоны — разные части нервной системы, иногда очень отдаленные. Например, нейроны в голове могут дотянуться аксонами до поясницы, а нейроны поясницы – до пальцев ног.

Место физического контакта между отростками двух нейронов называется синапс. Это соединение неплотное, в нем есть щель. Сигнал от одной клетки к другой передается через ионы или специальные белки-посредники.

В мозге выделяют белое и серое вещества:

• Белое вещество состоит из аксонов. Его функция — доставлять сигналы по телу и согласовывать работу всей нервной системы.
• Тела нейронов и дендриты образуют серое вещество. На нем остановимся подробнее.

Роль серого вещества

Откровенно говоря, оно скорее серо-коричневое — бурый оттенок дают кровеносные сосуды, несущие питательные вещества к нейронам. Серое вещество отвечает за запоминание, эмоции, речь, движения, а также обработку данных от органов чувств.

Все наши представления о мире хранятся в виде связей между нейронами. Каждый новый факт запускает создание новых ассоциативных связей.

Чем больше ассоциаций образует одно воспоминание, тем оно крепче. Если вы что-то увидели, для этого «чего-то» образовались связи в зрительной области мозга. Если подключить уши, нос, тактильные ощущения, добавить радость, отчаяние или любое другое сильное чувство, тогда возникнет больше разнообразных ассоциаций — образ крепче осядет в голове и вспоминать его будет легче.

«Нужны такие задачи, которые человек любого возраста и с любой подготовкой будет решать плюс-минус одинаково»

— Что стало предметом вашего исследования в аспирантуре?

— Изначально, ещё до магистратуры, я хотел узнать: как определить с нейробиологической точки зрения, в каком возрасте какие математические знания стоит давать детям? Дело в том, что в разном возрасте дети могут удерживать в рабочей памяти разное количество шагов в алгоритме. И я хотел, измеряя активность мозга, разобраться, как развиваются когнитивные способности, необходимые, чтобы решать математические задачи.

Но я тогда ещё не понимал, что ставлю не совсем валидный научный вопрос. Во время решения математической задачи мы можем измерить активность мозга испытуемого. Но как понять, какая её часть связана именно с самой задачей и, более того, с определёнными шагами для её решения? Ведь каждый применяет свой индивидуальный алгоритм, а ещё есть фоновая активность. Например, человек просто разглядывает цифры, буквы, цвета, фигуры или вообще мечтает о чём-то.

— А почему нельзя просто вычесть из общей активности фоновую, чтобы считать, что всё остальное относится как раз к решению задачи?

— Это решит часть проблем, и такой подход успешно работает для арифметических задач на устный счёт, но для текстовых задач валидного эксперимента всё равно не получится. Ведь задачу, в которой несколько действий, каждый может решать по-разному. Например, возьмём задачу про катер, который плыл сначала по течению, а потом против него. Даны две скорости катера, и требуется найти скорость течения.

Кто-то выучил готовую формулу для решения таких задач и сразу вспоминает её как шаблон. Значит, он или она опирается на так называемый кристаллизовавшийся интеллект, то есть эрудицию.

А кто-то никаких формул не учил и подбирает ключик к задаче, решает её по-своему: самостоятельно открывает для себя нужную формулу с помощью уравнения или интуитивно решает по действиям. В таком случае в меньшей степени используются кристаллизовавшиеся знания, но зато больше задействован подвижный интеллект.

Фото: ArtSvetlana / Shutterstock

То есть активность мозга не сможет нам показать, кто какой алгоритм использовал. И даже если мы это выясним — например, соберём письменные решения задачи, — то не сможем выделить, какие именно компоненты активности связаны с поиском нужного шаблона в долгосрочной памяти, а какие — с перебором вариантов или с решением уравнения. Поэтому для исследования работы мозга нужны такие задачи, которые человек любого возраста и с любой подготовкой будет решать плюс-минус одинаково.

— Разве такие задачи существуют?

— Да, существуют. Только это, к сожалению, не математические задачи, а специальные когнитивные. Например, задачи n-back, или «n шагов назад». Участнику исследования один за другим предъявляют ряд объектов (геометрических, числовых, буквенных и даже звуковых). Человек должен определить, встречался ли предъявляемый объект одну (задача 1-back) или две позиции назад (задача 2-back) и так далее.

В своём исследовании я использую задачу 1-back на сопоставление цветов, разработанную Мари Арсалиду. В ней перед участником на короткое время появляются изображения с разноцветными клоунами. Далее требуется сравнить картинку с предыдущей и ответить, совпадают ли цвета, причём их расположение меняется среди элементов одежды. На самом высоком уровне сложности используется восемь цветов, и довольно трудно одновременно удерживать в памяти цвета с прошлой картинки и разыскивать их на следующей.

Это задание использует рабочую память и имитирует профессиональные задачи врачей-рентгенологов, водителей, диспетчеров в аэропортах

Всем им важно удерживать в уме зрительную информацию и быстро учитывать изменения. У взрослых рабочая память относительно хорошо изучена, а насчёт памяти детей и подростков есть пробел в исследованиях — не хватает понимания того, как развиваются с возрастом связанные с ней области мозга

Цель моего текущего исследования — закрыть этот пробел.

— А как вы находите участников для исследований? Что их мотивирует участвовать?

Исследования

Группа исследователей во главе с доктором медицинских наук Стивеном Маккарроллом, руководителем генетического направления при Центре Психиатрического Исследований Стэнли изучила образцы человеческих тканей и обнаружила, что белок C4 локализуется в синапсах нейронов. Дополнительные опыты на мышах в условиях искусственно созданного у них дефицита белка С4 показали, что у этих мышей уровень синаптического прунинга в процессе созревания нервной системы был существенно ниже, чем у их здоровых сородичей. 

Ученые также произвели геномный анализ большой выборки людей (почти 65 000 человек, из них 28 799 страдали шизофренией, а 35 986 находились в контрольной группе), который показал, что риск развития шизофрении действительно связан с более высокой экспрессией гена C4A (Белок C4, как и многие другие компоненты иммунной системы, кодируется большим количеством разных генов, что обеспечивает большую изменчивость составных частей макромолекул, задача которых — борьба с инфекцией). 

Дополнительный анализ образцов человеческих тканей (35 были взяты у пациентов с диагнозом шизофрении, а 70 составляли контрольную группу) показал, что концентрация белка C4A у пациентов с шизофренией приблизительно в 1.4 раза выше, чем в контрольной группе.

“Это открытие обогащает наше понимание роли системы комплемента в развитии головного мозга и его заболеваний. Без генетических исследований мы вряд ли могли бы совершить столь значимое открытие”, — говорит соавтор исследования кандидат медицинских наук Бет Стевенс, исследователь из Открытого института и доцент неврологии при медицинской школе Гарварда, — “ и хотя мы еще не можем лечить нарушения прунинга, очень приятно думать, что однажды мы будем в состоянии выключить или видоизменить у некоторых людей этот процесс, чтобы уменьшить риск развития у них серьезных психических заболеваний”. 

Это открытие приподнимает завесу над генетической загадкой, которая появилась в 2014 году после того, как Консорциум психиатрической генетики под руководством Национального Института Психического здоровья (NIMH) обнаружил более 80 новых вариантов сочетаний генов, связанных с риском развития шизофрении (Psychiatric News, September 5, 2014).

Языковая аттриция

языковая регрессия, утрата языка, разрушение языка, англ. language attrition

процесс разрушения системы родного или хорошо освоенного языка, наблюдаемый у людей, живущих в условиях двуязычия или многоязычия, а также у страдающих разными языковыми патологиями (см. афазия). Языковая аттриция может наблюдаться как у конкретного носителя языка, постепенно забывающего язык в результате разных причин, так и на уровне целых языковых сообществ, иммигрантских и традиционных, постепенно переходящих на новый язык и сокращающих употребление родного, в результате чего в последнем накапливаются характерные черты языкового распада.

Языковое поведение лиц, говорящих только на одном языке (монолингвов), несколько отличается от использования языка лицами, владеющими двумя или несколькими (в том числе билингвами и мультилингвами). У последних знание одного языка может оказывать влияние на производство и понимание речи на другом, причем это влияние может быть двояким: родной язык может в той или иной форме препятствовать усвоению второго языка (англ. L1 interference), однако и язык, усвоенный вторым (например, в результате долгого проживания в среде его носителей), может подавлять родной язык индивида (англ. L2 interference). Нарушение баланса языков в компетенции носителя в ту или иную стороны — достаточно распространённый феномен, в то время как сбалансированное двуязычие или многоязычие — довольно редкое и нестабильное явление.

Аттриция родного языка может проявляться в обеднении словаря, использовании синтаксических и интонационных моделей, позаимствованных из языка окружения; на поздних этапах — в упрощении или распаде морфологии, появлении акцента и т. д. Факторами, определяющими утрату родного языка, являются, с одной стороны, развитие навыков коммуникации на новом языке, языке окружения (L2), с другой — снижение интенсивности контактов на родном языке, разрушение привычной языковой среды, постепенный переход к менее насыщенному информацией на родном языке коммуникативному пространству

Левша и правша

У нас есть две важные зоны мозга, отвечающие за речевую функцию. Одна находится в лобной доле и вовлекает известную зону Брока — она активируется при порождении речи. А другая находится в задней части височной доли и отвечает за обработку полученного сигнала, то есть понимание речи. У правшей центры, отвечающие за речь, как правило, расположены в левом полушарии, а у левшей — считалось — они должны быть в правом. Но не все так просто. Данные функциональной МРТ (красные и желтые пятна, показывающие активные зоны мозга в момент выполнения человеком речевых заданий) говорят о том, что действительно часто у левшей речевые центры расположены в правом полушарии, но бывают и в левом, как у правшей, а иногда билатерально — то есть, и в левом, и в правом.

Я переученная левша и мне было интересно самой пройти этот эксперимент, прежде чем тестировать других. Оказалось, я как раз редкий случай, когда язык распределен в мозге билатерально — оба полушария задействованы в речи».

….

Есть работы, которые показывают, что мозговые функции человека обогащаются из-за особенностей языка, на котором он говорит. Например, у носителей жестового языка лучше развито пространственное мышление. Глухие люди разговаривают с помощью жестов, и для них пространство жестикуляции — это ментальное пространство, в котором они работают».

…

«Рабочая гипотеза такая — в зависимости от направления письменности в языке люди по-разному картируют в своем ментальном пространстве время, которые выражается в глаголе, — говорит Ольга. — Мы предполагаем, что в нашем (русском) ментальном пространстве время разворачивается слева направо: прошлое, настоящее, будущее. В эксперименте испытуемому на слух предъявляется глагол в форме прошедшего или будущего времени (написал/напишет), а мы записываем движения его глаз. Когда человек, пишущий слева направо, как, в частности, в русском языке, слышит глагол в прошедшем времени, его глаза совершают микродвижение влево (как бы назад), а когда в будущем времени — то вправо. В иврите же пишут справа налево, и мы хотим посмотреть, будет ли наблюдаться у носителей этого языка прямо противоположный по сравнению с русскоязычными испытуемыми эффект. А японцы пишут двумя способами: либо слева направо, либо в классической традиции — сверху вниз. Значит ли, что эффект будет «ловиться» по вертикальной оси или, может быть, по диагонали? Надеюсь, в ближайшее время у нас будут ответы на эти вопросы».

…

Мы исследуем, как по-разному мозг реагирует на разные типы ошибок в предложении — семантические, синтаксические и др. Например, реакции мозга на предложение «бабушка сделала кашу из бетона с маслом» и «бабушка сделала кашу из овсянки с маслом» будут различаться. И это то, что меня завораживает в нейролингвистических исследованиях — язык, который мы привыкли воспринимать как что-то неосязаемое, на самом деле имеет физиологическую сторону и связан с материей, с чем-то, что можно пощупать и посчитать.

Уборка

Для объяснения устранения нежелательных синапсов было предложено множество различных механизмов. Один, наблюдаемый у плодовых мушек, — аксональное отмирание: неиспользуемые нервные волокна чахнут и отсыхают. У млекопитающих, включая людей, замечены другие механизмы. Соперничество за вещества, поддерживающие рост, считают одним из важнейших. В некоторых частях мозга и в нейромышечных соединениях растущие аксоны соперничают за конечное количество факторов роста: с теми, кто получает вещество-сигнал роста, связь поддерживается, а с не получающими связь отмирает. Аксоны, не получающие вещество-сигнал, могут втянуться в клеточное тело, где разрушаются и перерабатываются. Ускоренная съемка образования нейромышечной связи показывает, что аксоны могут по ходу втягивания в мышцу сбрасывать кое-какие свои части. Сброшенный материал усваивают близлежащие шванновские клетки.

За последние несколько лет набралось немало подтверждений, что клетки микроглии играют важную роль в синаптическом прунинге. Микроглия — иммунные клетки мозга, осуществляющие функции уборщиков. Они патрулируют мозг, постоянно вытягивая и втягивая похожие на пальчики отростки и проверяя другие клетки мозга на невредимость. Они улавливают сигнал бедствия от поврежденных или умирающих нейронов и отвечают на него, перемещаясь к месту аварии и прибирая весь клеточный сор, какой обнаружат. Микроглия к тому же — первая линия обороны от внешних вторжений: они обнаруживают и уничтожают микробы, проникающие в мозг.

Микроглия

Оказывается, микроглиальные клетки пожирают нежелательные синапсы, словно те — клеточные отходы или микробы. Пока этот процесс наблюдали только в зрительной коре и гиппокампе мышей; тот же механизм, возможно, действует и в других областях мозга или во всем мозге вообще. Как именно микроглиальные клетки определяют ненужные синапсы, пока, однако, неясно.

«Если дети готовы какие-то знания усваивать раньше, нужно дать им такую возможность»

— Какие прикладные вопросы, важные для образовательного процесса, можно ставить перед нейроучёными?

— Давайте рассмотрим реальный пример с математикой. В обычных (не в физико-математических) школах шестиклассникам обычно не дают решать системы уравнений с двумя переменными. Но что, если это просто устоявшаяся традиция, а на самом деле детям в шестом классе уже можно и нужно давать такие системы уравнений и параллельно их ещё и геометрией нагрузить? Вопрос к когнитивному нейроучёному может быть в том, достаточно ли у шестиклассников когнитивных способностей, чтобы справиться с материалом.

Фото: Roman Kosolapov / Shutterstock

Мы можем посмотреть на физико-математические школы и увидеть, что во многих из них шестиклассники успешно справляются и с системами уравнений, и с геометрией. Значит, на уровне мозга ограничений нет? Но ведь в такие школы отобрали самых талантливых, усидчивых и мотивированных. Есть ли у них отличия от тех, кто учится по обычной программе, на нейробиологическом уровне? Если есть, какие факторы их определили — генетика, окружающая среда или усердные тренировки? Можно ли за счёт этих факторов помочь отстающим школьникам? Вот так я вижу прикладные вопросы для нейроучёных.

— Хорошо, допустим, с помощью исследований мозга нам удастся выяснить, что да, действительно можно обычным детям раньше начинать давать более сложную математику. Но зачем? Куда им спешить?

— Хороший вопрос. Моё видение такое: чем быстрее дети развиваются и учатся обращаться с большими потоками информации, тем раньше они смогут определиться, куда им двигаться дальше. Современная наука стала очень сложной, и, чтобы стать, например, ядерным физиком, генным инженером или нейрохирургом, нужно учиться долго.

Если сравнить с образованием 50–100-летней давности, сегодня специалисту нужно поглотить намного больше знаний. Это нужно отразить и в школьной программе тоже. Если дети готовы какие-то знания усваивать раньше, нужно дать им такую возможность.

Чтобы они могли определиться, что им действительно интересно, что они хотят изучать дальше, детям нужно как можно раньше выйти на такой уровень знания школьных предметов, чтобы понять, чем вообще занимается ядерный физик, генный инженер или нейрохирург. Тогда у них будет больше времени сделать выбор и поставить цель обучения. Цель повышает мотивацию учиться, а осознанный выбор направления снижает риск разочарования в будущей профессии.

— Но в любом случае в науку пойдут не все дети, и более быстрое развитие нужно тоже не всем. Кому-то трудно и обычный уровень осваивать. Нейронауки чем-то могут помочь отстающим детям?

— Во-первых, мне не известны научные исследования о том, что знания с опережением обычной школьной программы могут навредить типично развивающимся детям. Здесь в основном ограничивают тайм-менеджмент и мотивация.

Во-вторых, я, может, немного идеалистично, но всё же считаю, что нужно стремиться к тому, чтобы люди на земле занимались творчеством в широком смысле, в том числе наукой. Например, преподаватель, врач и психолог необязательно занимаются наукой. Однако для их профессий не менее актуально всё вышесказанное про развитие и путь к цели.

Доступное соединение

Нейромышечный синапс гораздо более доступен, чем меньшие по размеру и гораздо более плотно скученные нейроны серого вещества мозга, и поэтому любим исследователями, изучающими рождение и уничтожение синапсов. В этой структуре аксоны спинномозговых двигательных нейронов смыкаются с мышечными клетками и выделяют нейромедиатор ацетилхолин, стимулирующий мышечное сокращение. Изначально с каждой мышечной клеткой устанавливает связь множество аксонов, однако по мере развития большинство аксонов обрезается, пока не останется один. Судя по всему, механизм этого обрезания связей — соревновательного свойства: аксоны борются за место у мышечной клетки. Исследователи недавно разработали методику устранения одного из двух аксонов, протянутых к одной и той же мышечной клетке. В этой ситуации один аксон обычно втягивается прочь от мышцы. Ученые, однако, обнаружили, что уничтожение одного аксона вызвало повторный рост к мышце других втягивающихся аксонов — они устремлялись занять опустевшее место.

Поделиться ссылкой

Заключение

В работе были выявлены различия в уровне метилирования промоторной зоны гена RELN в периферической крови у больных шизофренией с галлюцинаторно-параноидным синдромом.

Деметилирование гена RELN- потеря метильных групп затрагивает в основном район 5’ и промоторную зону гена, что приводит у этих больных к увеличению экспрессии белка рилин в периферической крови. Данные о наличии реципрокного соотношения между метилированием гена RELN в мозге и периферической крови, наблюдающегося только при шизофрении, подтверждает, что в мозге имеет место снижение экспрессии белка рилин.

Снижение экспрессии белка рилин в мозге в результате гиперметилирования гена RELN, может происходить как в онтогенезе, так и во взрослом состоянии, когда метилирование гена RELN «стирается» во время понижения уровня гидроксилирования метильных групп. Однако, точное воздействие метилирования на функцию RELN в онтогенезе и во взрослом состоянии будет требовать дальнейшего изучения (в том числе на материале тканей мозга), и должно проводиться с учетом предположения о реципрокных изменениях в тканях мозга и периферической крови.

В данной работе нами было получено деметилирование ДНК в сайте CpG промоторной зоны гена RELN у пациентов с галлюцинаторно-параноидном синдромом при шизофрении.

Так как рилин продуцируется нейронами и является сигнальной молекулой для формирования связей между ними, его концентрация критична для прорастания нейронных отростков. Таким образом, понижение экспрессии рилина искажает направление нейронных связей (axon/dendriteguidanceandtargetdirections) функция которых нарушается .

Снижение экспрессии белка рилин, секретируемого ГАМК-ергическими нейронами, приводит к нарушению соотношения нейромедиаторных систем: гипофункция глутамата и избыток дофамина, в результате чего развивается дисбаланс нейронных процессов возбуждения/торможения. На это указывает также выявленные нами однонаправленные изменения обоих параметров: и латентности, и амплитуды ВП, а также различие в активации мозговых зон на фМРТ у больных галлюцинаторно-параноидным синдромом.

Резюмируя, можно отметить, что в наших исследованиях, у больных с галлюцинаторно-параноидным синдромом на молекулярно-генетическом и физиологическом уровнях обнаруживаются парадоксальные соотношения экспрессии рилина кровь/мозг и сочетание увеличения и латентности, и амплитуды ВП, как одновременного проявления и возбуждения и торможения.